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EMBO Reports | 于金明院士/杨明教授课题组揭示胃癌发病新机制: lncPSCA通过重编程 DDX5-Pol II 调控的基因转录驱动肿瘤进展

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤和第四大恶性肿瘤死因。包括中国在内的东亚地区为胃癌的高发区。H.pylori感染、盐渍食物的摄入、新鲜蔬菜水果摄入量低、饮酒和吸烟是胃癌的确定危险因素。近年来,全基因组关联研究发现个体遗传因素在胃癌病因学中也发挥了至关重要的作用。截至目前,全基因组关联研究已确定包括8q24.3在内的多个胃癌易感基因座位。然而,上述染色体区段中究竟何种基因驱动了胃癌的发生发展仍不清楚?

长链非编码RNA (lncRNA)是一类长度超过200个核苷酸不能翻译成蛋白质的RNA分子。近期的研究表明,lncRNA与包括胃癌在内多种恶性肿瘤发生发展显著相关。然而,从胃癌易感基因座转录的lncRNA在胃癌进展中的作用仍有待探索。8q24.3染色体区段是最早被发现的胃癌易感基因座位。上述基因区段中是否存在lncRNA转录本及其在胃癌进展中发挥了何种功能仍不清楚。

2021年9月2日,于金明院士/杨明教授团队在EMBO Reports(JCR一区,SCI IF=8.807)上发表题为LncPSCA in the 8q24.3 risk locus drives gastric cancer through destabilizing DDX5的研究成果。在本研究中,研究团队通过对包含3,771例胃癌患者和5,426例健康对照的四个独立中国人群全基因组关联研究开展荟萃分析,对PSCA基因座位(chr8:143,757,626-143,758,499)中的胃癌易感潜在功能性遗传变异进行了精细定位。研究发现一个位于潜在增强子区域的胃癌易感遗传变异rs2978980。原位Hi-C分析表明,在人类基因组的3D结构中,遗传变异rs2978980所在的潜在增强子区域在三维空间上更靠近lncRNA基因lncPSCA的转录起始位点,而不是蛋白编码基因PSCA的的转录起始位点。转录因子RORA可显著促进胃癌中lncPSCA的表达。有趣的是,遗传变异rs2978980 T>G改变可以抑制转录因子RORA与上述增强子的结合,进而等位基因特异性下调lncPSCA的表达水平。与正常胃组织相比,在胃癌组织样本中lncPSCA表达水平显著下调,提示lncPSCA是新的胃癌抑癌基因。为了深入研究胃癌中lncPSCA的功能,我们制备了 基于CRISPR/Cas9技术的lncPSCA基因敲除胃癌细胞和lncPSCA基因过表达胃癌细胞模型。一系列体内外研究结果显示,lncPSCA可显著抑制胃癌细胞增殖和侵袭转移。机制研究显示,lncPSCA可与癌蛋白DDX5相互作用并进而促进DDX5的泛素化降解。DDX5是一种多功能RNA结合蛋白,研究显示胃癌细胞中RNA Pol II是DDX5的相互作用蛋白。深入研究表明,胃癌细胞中lncPSCA表达的增加导致DDX5水平降低,与DDX5结合的RNA Pol II减少,从而激活了Pol II对多个P53信号通路抑癌基因的转录。上述研究结果为我们深入理解胃癌易感的遗传基础提供了新的证据,并揭示了lncRNA介导的表观遗传学调控参与胃癌发生发展的重要性(图1)

1   lncPSCA在胃癌中的调节和功能模型

山东第一医科大学肿瘤医院/山东省放射肿瘤学重点实验室于金明院士/杨明教授为本文的共同通讯作者,该工作主要由博士后郑燕和硕士生雷天水共同完成,在工作完成过程中得到了南京医科大学靳光付教授和山东大学第二医院郭海洋教授的大力支持。