尼嗪类物质的药理学特征
脑科学与类脑研究院靳梦/陆林团队在尼嗪类物质作用于μ型阿片受体的构效关系与机制研究中取得进展。相关成果以“尼嗪类物质作用于μ型阿片受体的机制解析（Mechanistic insights into nitazenes at the μ-opioid receptor）”为题，于2026年6月4日发表于《药理学趋势》(Trends in pharmacological sciences）杂志，论文链接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2026.04.009。
尼嗪类物质属于2-苄基苯并咪唑类化合物，原作为镇痛候选药物研发，但因严重呼吸抑制和高成瘾风险从未获批上市。自2019年起，随着芬太尼国际管制持续收紧，尼嗪类似物开始在北美和欧洲的假药及娱乐性药物市场中重新涌现。全球已报告近40种类似物，其效价普遍高于芬太尼，但分子机制仍有待进一步解析。
尼嗪类物质对μ型阿片受体（MOR）具有超高激活效力，结构生物学研究揭示了其与MOR的结合模式——尼嗪类物质的硝基位于MOR跨膜螺旋TM1/TM2/TM7之间的亚口袋SP2，而非此前认为的SP3区域。构效关系分析表明，R₁位中等长度烷基链、R₂位硝基是高效激活的关键。值得注意的是，尼嗪类物质对MOR的亲和力并不等同于激活效力，提示决定药物效力的关键不仅是它与受体的结合强弱，还取决于它能否诱导受体构象变化并使其稳定在激活状态。尼嗪类物质可将MOR锁定在跨膜螺旋TM6完全向外倾斜的R4激活态，从而驱动G蛋白信号与β-arrestin2募集。新近发现的尼嗪类物质氟硝氮烯代谢物N-desethyl-fluornitrazene，由于P-gp/BCRP介导的外排效应导致其血脑屏障透过性较弱，从而能在发挥强效镇痛的同时不引起呼吸抑制，也不易诱发机体耐受及成瘾。该研究结果颠覆了人们对尼嗪类物质的传统认知，提示通过定向结构改造，其有望用于研发安全性更高、镇痛效果更优的药物。在递送技术层面，鞘内注射、脊髓靶向纳米载体或局部缓释系统可将药物限制于脊髓而非全脑分布，从而分离镇痛与呼吸抑制。
综上，尼嗪类物质的滥用虽给公共安全带来严峻挑战，但也为深入探究μ型阿片受体的构象动力学、研发新型安全高效镇痛药物提供了独特研究骨架。该研究系统总结了尼嗪类物质的受体结合模式、构效关系、信号转导机制及体内效应，揭示了不同类似物效价差异的结构基础，不仅为新一代镇痛药物研发提供了参考，也为应对新型合成阿片类药物的公共卫生治理提供了跨学科启示。
本研究得到脑科学与类脑研究国家科技重大专项（2021ZD0200800）、国家自然科学基金（82574783）及泰山学者计划（TSQN202312233）的资助。
供稿：脑科学与类脑研究院 科研部
