缺氧下调tRF-E削弱VDAC2介导的HCC铁死亡模型
生命科学学院/附属肿瘤医院杨明教授团队在缺氧微环境调控tRNA衍生片段介导肝癌铁死亡研究中取得重要进展。相关成果以“tRNA来源的tRF-E通过促进铁死亡抑制肝细胞癌进展（The tRNA-Derived Fragment tRF-E Promotes Ferroptosis in Hepatocellular Carcinoma to Suppress Tumor Progression）”为题，于2026年7月2日发表于《癌症研究》（Cancer Research）杂志，论文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-2492/785218/The-tRNA-Derived-Fragment-tRF-E-Promotes?redirectedFrom=fulltext。
肝细胞癌（HCC）是全球发病率高、预后差的恶性肿瘤，晚期肝癌患者五年生存率仅18%。肿瘤铁死亡抵抗是驱动肿瘤恶性进展、诱发治疗耐药的关键因素。tRNA衍生片段（tRFs）作为一类关键非编码调控分子，已被证实可参与肿瘤的病理进程，但内部剪切型tRF（i-tRF）的形成及其介导肝细胞癌铁死亡的分子机制仍有待进一步解析。
tRF-E是剪接蛋白SRSF6剪切tRNAGluTTC生成的新型抑癌非编码RNA。tRF-E在肝癌组织中显著低表达，与患者总生存期、无进展生存期缩短显著相关。tRF-E可显著抑制肝癌细胞增殖、侵袭与远处转移。机制研究显示，细胞质内的SRSF6可特异性内部切割tRNAGluTTC生成一种i-tRF，即tRF-E。肿瘤缺氧微环境能够诱导SRSF6 mRNA发生毒性外显子可变剪接，经由无义介导的mRNA降解机制下调SRSF6表达，进而抑制tRF-E形成。tRF-E通过结合线粒体外膜蛋白VDAC2，阻碍E3泛素连接酶Nedd4与VDAC2互作，抑制VDAC2泛素化降解，维持VDAC2蛋白稳定。tRF-E通过上述机制显著提升肿瘤细胞内亚铁离子蓄积、脂质过氧化水平与活性氧生成，增强肝癌铁死亡。然而，肿瘤组织中的缺氧环境则通过抑制tRF-E-VDAC2轴，造成肝癌铁死亡抵抗。
综上，本研究首次系统解析缺氧微环境下tRF-E参与肝癌线粒体功能重塑、铁死亡激活及靶蛋白翻译后修饰的核心调控作用，拓展了我们对tRF调控肿瘤发生发展机制的认识，证实tRF‑E‑VDAC2轴是肝癌的潜在治疗靶点，为肝癌精准治疗提供了理论支撑。
本研究获得山东第一医科大学新兴战略领域研究培育计划（202404）等课题资助。
供稿：生命科学学院 科研部
